Metformina e seu papel contra o câncer (V.4, N.11, P.1, 2021)

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A metformina é um medicamento oral usado no Brasil e no mundo para o tratamento de pessoas com diabetes mellitus tipo 2. Receitado há mais de 50 anos, tornou-se o principal medicamento no Brasil para o tratamento dessa doença. Recentemente, descobriu-se que esse remédio pode ter ações efetivas na luta contra o câncer. Com isso, novos estudos foram e estão sendo feitos com o intuito de verificar sua eficácia no tratamento de tumores malignos. Além disso, foi comprovado que a metformina também apresenta, quando administrada em pacientes que apresentam riscos elevados, ações de prevenção a alguns tipos de câncer.

Para compreender a ação da metformina no organismo, é necessário, primeiramente, entender o que ocorre no corpo de uma pessoa com diabetes mellitus tipo 2. A diabetes mellitus tipo 2 se apresenta como uma resistência das células corporais de entenderem o sinal da insulina. Mas, afinal, por que isso prejudica o funcionamento do corpo humano? Quando comemos, as substâncias presentes no alimento que ingerimos são captadas pela digestão, digeridas e os produtos são liberados na corrente sanguínea. Essas substâncias são absorvidas pelas células corporais e são usadas para diversas funções. A glicose é uma dessas substâncias. Quando ela vai para o sangue, a insulina é liberada. A insulina é um hormônio que tem o papel de diminuir a glicose no sangue (glicemia), mantendo-a em níveis normais, sendo responsável por comunicar as células musculares e adiposas de que elas devem permitir a entrada da glicose. Dessa forma, o nível de glicose no sangue volta ao normal e as células ficam abastecidas. 

Em uma pessoa com diabetes mellitus tipo 2, as células criam uma resistência a esse sinal da insulina, o que impede a entrada de glicose, mantendo altos seus níveis no sangue. Como consequência, o pâncreas libera ainda mais insulina numa tentativa de corrigir a glicemia, o que explica o porquê, em algumas condições, a alta concentração de glicose no sangue dos diabéticos também é acompanhada por uma alta concentração de insulina.

O corpo humano possui duas reservas de glicose: na forma do glicogênio hepático, localizado no fígado, e o glicogênio muscular, localizado nos músculos. A quebra do glicogênio muscular é usada pelas próprias células do músculo, para gerar mais glicose em momentos de exercício físico. Em jejum, o corpo quebra o glicogênio hepático. Em jejum prolongado, tem-se também a degradação das proteínas dos músculos liberando aminoácidos, muitos dos quais poderão ser usados na síntese de glicose no fígado. A glicose gerada cai na corrente sanguínea com destino às células corporais. Esse é um processo natural do nosso corpo que é realizado, por exemplo, quando dormimos. Nesta situação, os níveis de glicose diminuem e, consequentemente, também é reduzida a quantidade de insulina no sangue. É justamente essa queda da quantidade de insulina que sinaliza ao fígado a necessidade da ativação dos processos que levam a liberação de glicose. Porém, em uma pessoa com diabetes mellitus tipo 2, esses processos são ativados mesmo quando há disponibilidade de quantidade adequada de glicose no sangue sinalizada pela insulina. Isso ocorre porque este órgão é um dos primeiros a se tornar resistente à ação da insulina, comportando-se como se o hormônio não estivesse presente ou presente em baixa quantidade. Dessa maneira, o fígado “entende” que o organismo tem baixa disponibilidade de glicose (mesmo que não seja essa a situação) e ativa os processos de quebra de glicogênio e síntese de glicose o que, claro, faz com que ainda mais glicose se acumule na corrente sanguínea e as células continuem não conseguindo transportá-la para dentro. Essa grande concentração de glicose e insulina no sangue pode ser um indicativo de que o corpo está com um funcionamento anormal, que essa pessoa pode estar com diabetes mellitus tipo 2. Além disso, uma concentração normal de glicose no sangue, mas uma concentração elevada de insulina pode ser um indicativo de um diabetes tipo 2 em estágio inicial. É necessário estar sempre de olho nas concentrações desse açúcar e desse hormônio apresentadas no exame de sangue. 

Estudos comprovaram que pessoas com diabetes mellitus tipo 2 não controlada podem ter mais chances de desenvolver certos tipos de câncer. Não se sabe completamente o porquê dessa relação, mas que o aumento constante da insulina, consequência das altas taxas de glicose no sangue, está associado a esse quadro. A insulina, além de transmitir um sinal para a célula de que ela deve permitir a entrada de glicose, é a responsável por incentivar a célula a crescer e se multiplicar. As células entendem a grande quantidade de insulina no sangue como um incentivo do corpo para a captação de glicose e outros nutrientes e, consequentemente, para o crescimento celular. Com a constante concentração alta de insulina no sangue, as células recebem um incentivo constante. Cada vez que uma célula cresce e se divide, há uma chance de adquirir alterações no DNA que facilitam sua transformação maligna, ou seja, que aumentam a chance de que esta célula adquira as mudanças necessárias para se tornar uma célula do câncer. Logo, o aumento da proliferação induzido pela insulina pode aumentar ainda mais a chance de aparecimento de células malignas.

No câncer, a metformina age de duas formas: direta e indiretamente. 

Indiretamente, a metformina inibe a liberação de glicose no sangue, pois impede a quebra do glicogênio hepático e a síntese de glicose a partir de aminoácidos obtidos da degradação das proteínas do músculo. A metformina também ajuda as células corporais a reconhecerem a insulina e, assim, trabalharem para a entrada da glicose. A metformina, então, normaliza a quantidade de glicose no sangue, fazendo com que o corpo volte ao seu funcionamento normal. Embora não se saiba exatamente como isso afeta as células do câncer, é provável que a diminuição da insulina no sangue possa reduzir a proliferação dessas células.  Além disso, a própria redução da glicose no sangue provavelmente contribui para reduzir a sobrevivência e a proliferação das células do câncer, já que estas são “viciadas” em glicose e captam grande quantidade deste açúcar para poder gerar energia e sintetizar novas moléculas, requisitos para poderem sobreviver, crescer e proliferar. Dessa forma, a redução da concentração de glicose e de insulina promovidas pela metformina tem sido estudada como parte do mecanismo antitumoral deste medicamento.

Diretamente, a metformina realiza seu papel dentro da célula. Ao entrar na célula, ela se instala na mitocôndria, mais especificamente na membrana interna, que é o local no qual o ATP (adenosina trifosfato) é sintetizado. A mitocôndria, representada na Figura 1, é a organela responsável pela respiração celular. É por meio desse processo que o corpo gera energia, o ATP, para a célula. 

Figura 1 – Representação de uma mitocôndria do ser humano

O ATP é gerado a partir da oxidação dos carboidratos, lipídeos e proteínas captados pela célula através do processo de respiração celular. Como resultado, são formadas nas mitocôndrias as moléculas de ATP as quais são capazes de fornecer energia para as células toda vez que têm suas ligações fosfato quebradas (Figura 2).

Figura 2 – Representação da quebra das ligações fosfato em uma molécula de ATP

Com a quebra, ele passa de ATP, no qual possuía três ligações de fosfato, para ADP (adenosina difosfato) ou AMP (adenosina monofosfato) que apresentam ligação a dois e três fosfatos, respectivamente. Uma vez que a Metformina é captada pela célula e alcança a mitocôndria, ela inibe a síntese de ATP. Com a constante necessidade de energia e quebra das moléculas de ATP na célula, ocorre um acúmulo de AMP em seu interior. O AMP se liga à proteína AMPK (proteína quinase ativada por AMP) fazendo com que mude sua estrutura tridimensional e seja ativada. Com a grande quantidade de AMP na célula, muitas proteínas AMPK são ativadas. A AMPK é uma enzima que, entre outras funções, tem o papel de alertar a célula de que ela não tem energia suficiente para se dividir. Como ela faz isso? A AMPK acelera as reações do metabolismo responsáveis pela quebra e oxidação dos nutrientes, ou seja, ela estimula o catabolismo, a fim de gerar energia para as células. Ao mesmo tempo, a AMPK inibe as reações que gastam energia como, por exemplo, as vias metabólicas que sintetizam moléculas também conhecidas como vias anabólicas. Embora não se saiba exatamente como a metformina exerce essas atividades, um importante alvo de sua ação é a proteína mTOR (mammalian target of rapamycin). A metformina, através da ação da AMPK, inibe a atividade da proteína mTOR, enzima essencial para a ativação da síntese de proteínas que possibilita o crescimento celular (Figura 3). Com a função da proteína mTOR inibida, a célula cessa seu crescimento. Se essa célula é de um tumor maligno, a ação da metformina faz com que o câncer não se prolifere.

Figura 3 – Representação da ação da proteína AMPK dentro da célula

Agindo de maneira indireta ou direta, o efeito da metformina é o mesmo: inibe a proliferação das células (Figura 4). Algumas pesquisas demonstram ainda que a metformina pode levar à morte as células de vários tipos de câncer, mesmo as mais resistentes aos tratamentos. Dessa maneira, a metformina é uma forte candidata para uso no tratamento do câncer, embora mais estudos sobre sua ação ainda sejam necessários. Até o momento, a maior parte dos estudos foram realizados em laboratório com cultura de células ou modelos animais. Estudos com humanos já foram iniciados, mas ainda é necessário que esses resultados sejam analisados mostrando que a metformina realmente tem atividade contra células do câncer no organismo humano e que pode ser usada com segurança. Além disso, é fundamental que os estudos sejam realizados com diferentes tipos de células tumorais demonstrando em quais tipos de câncer a metformina poderá ser utilizada. De fato, o que sabemos até o momento é que a metformina tem potencial para inibir a proliferação das células tumorais, mas que isso não ocorre com todos os tipos de células de câncer. Alguns tipos não respondem a metformina, enquanto outros podem mesmo apresentar um aumento de proliferação sugerindo que, em alguns casos, a metformina possa aumentar o risco de desenvolvimento de certos tipos de câncer. Por isso, a metformina ainda não é utilizada para o tratamento do câncer, mas, no futuro, os resultados dos estudos que estão sendo feitos com este medicamento poderão nos dizer se ele poderá ser usado na clínica, em que situações, de que modo e no tratamento ou prevenção de quais tipos de câncer.

Figura 4 – Representação das duas formas de ação da Metformina contra o câncer